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Chaque jour de nouveaux travaux de recherche, apportent, sans tapage médiatique, une voie vers une solution possible « Traitement Standard » (ou « Standard of Care » en anglais) pour la Covid-19. Voila l’état des lieux à ce jour des traitement pour la Covid-19.
« Cela commence par une infection virale pulmonaire, cela finit par une infection généralisée »
En regardant de plus près, on apprend que :
- La compréhension de la maladie, qui est multi-facteurs, multi-étapes et multi-organes, nous éloigne de l’option initiale simpliste de tester un tel produit contre un autre.
- Le plus tôt on intervient, le plus on a de chance d’éviter une propagation rapide du virus sur l’ensemble des organes devant la complexité et les « dégâts » évoluant en « dangerosité exponentielle » avec le temps ; incluant les conséquences sévères sur les asymptomatiques
- Le rôle du médecin traitant actif au jour le jour est clé car le remède est probablement multiproduits et à adapter selon le patient et selon l’état clinique du jour.
- Les postulats et process normatifs des essais cliniques devront être adaptés afin d'apporter la souplesse et la flexibilité nécessaire aux circonstances et pathologies.
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Les preuves disponibles de l'efficacité de HCQ+AZ ont été décrites dans les médias comme " anecdotiques," mais elles ne le sont certainement pas. " Coronavirus - Pr Raoult : "Trouver un vaccin...
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Le professeur Didier Raoult, infectiologue controversé de l'IHU Méditerranée Infection, se livre à Apolline de Malherbe dans un entretien à découvrir en intégralité ce jeudi soir sur BFMTV....
(ndlr : cet article est mis à jour en temps réel avec les ajouts de diverses études scientifiques qui aménent des clarifications importantes, la derniere en date du 1er Aout 2020 est celle de Julien Andrani et al. dont le professeur Raoult )
Intervenir avant que le virus n’ait pénétré la cellule et/ou soit activé
La première analyse se rapporte à la phase la plus intéressante de la maladie, à savoir avant que le virus n’ait pénétré la cellule et/ou soit activé. Il est reconnu que le virus entre par la cellule via le récepteur protéique ACE2 et que les antiviraux, telle l’hydroxychloroquine peuvent être de bons « bloqueurs d’accrochage du virus »
Une étude récente montre une deuxième étape, à savoir l’activation du virus par le clivage de la protéine Spike S du virus en S1 et S2. Ce clivage est activé par une des protéases présentes dans l’organe attaqué par le virus. Et cette protéase est différente selon l’organe attaqué (poumons, reins, cœur). Une étude datant du 1er mai 2020 établit bien que le taux de TMPRSS2 est différent dans les organes (Source 11 : Figure 1 C de l’article dont l'échelle est logarithmique).
En cas d’attaque du virus sur les reins, il se trouve que l’hydroxychloroquine est active, en plus de son action antivirale, contre la protéase d’activation de la protéine S.
Par contre une des dernières études en date montre que pour les cellules pulmonaires, le virus utilise pour son activation par clivage la protéase TMPRSS2
Et il apparait que « TMPRSS2 joue contre l’hydroxychloroquine » qui non seulement n’agit pas contre le rôle d’activation mais en plus que TMPRSS2 diminue l’activité antivirale de HCQ sur la cellule ACE2 (Source 6).
Cette baisse d’efficacité de HCQ pourrait expliquer des résultats d’études contradictoires et l’écart avec les tests initiaux in vitro de l’hydroxychloroquine et autres qui ont souvent été faits sur des cellules rénales de macaques sur lesquelles le virus n’utilise pas TMPRSS2 mais une autre protéase présente.
Comme évoqué ci-dessous, il est possible de voir que pour la zone d’utilisation de l’hydroxychloroquine (1uM à 12uM) , pour les cellules pulmonaires l’efficacité de HCQ est fortement réduite pour les personnes ayant un fort taux de TMPRSS2 et modérément réduite pour les personnes ayant un taux réduit de TMPRSS2.
Car l’étude révèle que « tout le monde » n’a pas le même taux de TMPRSS2 ». Il apparait que les personnes atteintes de certaines comorbidités (et âgées) ont un taux plus élevé.
La meilleure prophylaxie est bien de rapidement diminuer TRES TOT la charge virale NASALE (par HCQ + inhibiteur TMPRSS2) comme le démontre une nouvelle étude référencée (Source 7). La diminution de la charge virale nasale très tôt diminue d'autant le Ro de transmission; l'action protège le patient contaminé et la population non contaminée (Source 9).
COVID-19 est « très SELECTIF mais très RAPIDE » sur les plus fragiles immunitairement.
L’étude montre ainsi que l’inhibition de TMPRSS2 non seulement agit contre le clivage de la cellule Spike mais permet également à l’hydroxychloroquine de retrouver son efficacité antivirale complète contre la pénétration du virus dans ACE2.
Et plusieurs « inhibiteurs TMPRSS2 » existent dont plusieurs sont de « vieilles molécules » bien connues telle que le chlorhydrate de bromhexine un antitussif mucolytique).
En combinant l’hydroxychloroquine avec un inhibiteur de TMPRSS2, on obtient potentiellement l’efficacité maximale multi-organes (poumons, reins, cœur) contre l’entrée et l’activation du virus dans les cellules.
L’hydroxychloroquine et l’inhibiteur de TMPRSS2 sont alors complémentaires. C’est d’ailleurs ce que montre une récente étude randomisée (Source 8) : réduction significative des admissions en soins intensifs (2 sur 39 vs 11 sur 39, p = 0,006) et réduction significative des décès (0 vs 5, p = 0,027).
Ainsi en combinant l'effet de l'inhibiteur TMPRSS2 redonnant à l’hydroxychloroquine sa totale efficacité virale précoce, combiné à l'effet de l’azithromycine (voir section 2) il est aujourd'hui possible d'anticiper in vivo sur les cellules pulmonaires les résultats in vitro (Source 8) en particulier avec l'objectif de réduire le plus vite possible la charge virale nasale où TMPRSS2 est très présente. (Source 10) (cette phrase est ajoutée le 1er Aout suite à la parution de l'étude citée).
Il est important de noter, sans juger de leur efficacité, que les « autres solutions » étudiées dans les différents essais cliniques interviennent après que le virus COVID19 ait déjà pénétré les cellules et ait été activé. Ainsi :
- La combinaison lopinavir/ritonavir a pour but de bloquer la protéase de réplication du virus.
- Le remdesivir, le favipiravir, la ribavirine ont pour objectif de bloquer la synthèse de l’ARN viral
- Certains interférons peuvent agir comme des antiviraux.
Tout en notant que d’après différentes études, la combinaison lopinavir/ritonavir ne semble pas avoir fonctionné et que les interférons sont des cytokines ce qui, pour COVID19 qui se caractérise en phase critique par des « tempêtes de cytokines », pose un problème certain.
Également, le favipiravir semble ne pas avoir fonctionné in vivo et le remdesivir, s’il fonctionne éventuellement sur des cellules pulmonaires, semblerait « devenir dangereux » pour d’autres organes tels les reins.
Une modification important du microbiote avec un déséquilibre bactérien
La seconde étude rapporte qu’en cas d’évolution de la maladie, l’infection généralisée devient multi -organes et « correspond » à une modification importante du microbiote en particulier avec un déséquilibre important de la variété bactérienne. (Source 2 et 3)
Dit autrement (cause ou effets) lors de cette phase d’évolution de la maladie, certaines « bactéries nocives prennent le pouvoir » et profitent de la faiblesse immunitaire du patient.
Si ce déséquilibre est confirmé, il apparaitrait alors que des agents antibactériens, telle que l’azithromycine soient nécessaires, et encore plus s‘ils sont capables d’agir également comme agents « anti-cytokines » d’ailleurs la dernière étude italienne montre un taux de mortalité du groupe hydroxychloroquine + azithromycine de 23% vs 51% pour le groupe témoin (Source 7).
En tout état de cause il apparait alors que la solution prophylactique et thérapeutique a peu de chance de se trouver dans un produit unique mais dans une combinaison de différentes molécules.
Le virus est responsable des problèmes cardiaques, pas l’hydroxychloroquine
Une 3ème étude montre que « l’hydroxychloroquine n’est pas le responsable des problèmes cardiaques » mais le responsable est directement le virus ». (Source 4 et 5). Dit autrement, la réalité est que :
« Cela commence par une infection virale , et se termine par une inflammation-infection généralisée multi-organes»
L’expérience, la recherche fondamentale et le bon sens se montrent encore une fois au-dessus de la méthode
Il apparait au travers de ces études scientifiques que les équipes qui travaillent hors des radars des médias à la compréhension de la Covid 19, trouvent des solutions. Nous devrons nous interroger sur la responsabilité et le rôle de ceux qui se sont contentés de dire :
« On a le bon produit que l'on va tester ou prouver au travers d’une étude randomisée »
et quelques dizaines pour ne pas dire centaines d’études plus tard,
« aucune n’est arrivée à prouver, qu’un produit seul était miracle pour toutes les situations »
La question est posée : et si la bithérapie (hydroxychloroquine + azithromycine complétée par du sulfate de zinc et un inhibiteur TMRPSS2) utilisée par le professeur Raoult était la bonne ? Les experts en essais cliniques ont justifié, au nom de la méthodologie, le test de traitement indépendamment les uns des autres pour éviter les effets d’interactions entre eux, oubliant ainsi la réalité complexe de la maladie et la courbe d'apprentissage de toute bonne solution. Et c'est à ce titre que l'hydroxychloroquine seule et non la bithérapie proposée par le Pr. Raoult a été incluse dans l’essai Discovery sans que l’on n’ait à ce jour les résultats, promis depuis mai, puis juin.
La médecine empirique observationnelle en temps de crise ne pourra qu’en sortir renforcée. Sans remettre en cause la valeur des essais cliniques, certains ne manqueront pas de soulever que dans tout process, ce n’est pas tant la méthode, mais les postulats de départ qui sont souvent défaillants. Dans le cas présent, le postulat de départ qui est de ne pas tester des molécules concomitamment en l’occurrence l’hydroxychloroquine + l’azithromycine se révèle erroné et demandera aux experts de se pencher sur les règles de ces études. Pendant ce temps les médecins de terrain soignent. A chacun son métier.
Pour conclure, en premier lieu, la compréhension de la maladie « nous éloigne de l’option initiale trop simpliste ; testons tel produit contre tel produit » car la maladie est multi-facteurs, multi-étapes et multi-organes.
Pour suivre la complexité et « dégâts » évoluant en « dangerosité exponentielle » avec le temps ; incluant les conséquences sévères sur les asymptomatiques ; il apparait que plus on intervient tôt avant l’entrée et activation du virus (cellules nasales et de la gorge), plus il y a de chance d’éviter une propagation rapide du virus vers l’ensemble des organes.
Le traitement efficace étant probablement multiproduit (incluant corticostéroïdes) et à adapter selon le patient et selon l’état clinique du jour, le rôle d’un médecin traitant actif au jour le jour est un facteur clé.
Et pour finir, les postulats et process normatifs des essais cliniques devront être adaptés afin d'apporter la souplesse et la flexibilité nécessaire aux circonstances et pathologies.
En temps de guerre, le général a besoin de toutes ses armées (terre, air, mer) qui lui amènent la flexibilité, la souplesse et la force nécessaire pour régler un conflit en limitant les pertes humaines. Face à la maladie, le médecin a besoin de toutes ses armes et prend ses responsabilités à la différence des laboratoires qui viennent d'annoncer qu'ils ne seront pas tenus responsables des effets secondaires d'un éventuel vaccin (d'après un des directeurs du labo AstraZeneca).
Rabelais écrivait il y a 500 ans que "Science sans conscience n'est que ruine de l'âme". Devrions-nous ajouter que :
"Science sans essai clinique n'est pas ruine de la santé"?
Lire aussi :
Source :
- COVID-19 : physiopathologie d’une maladie à plusieurs visages
- Contribution potentielle des microbes bénéfiques pour faire face à la pandémie de COVID-19
- Dynamique temporelle des microbiomes respiratoires et intestinaux humains au cours du COVID-19 chez les adultes
- Résultats de l'imagerie par résonance magnétique cardiovasculaire chez des patients récemment guéris de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19)
- Association de l'infection cardiaque avec le SRAS-CoV-2 dans les cas confirmés d'autopsie COVID-19
- Hydroxychloroquine-mediated inhibition of SARS-CoV-2 entry is attenuated by TMPRSS2
- Effect of bromhexine on clinical outcomes and mortality in COVID-19 patients: A randomized clinical trial
- Efficacité de l'hydroxychloroquine pour la COVID-19: une situation clarifiée?
- How does SARS-CoV-2 cause COVID-19?
- Des tests in vitro de l'association d'hydroxychloroquine et d'azithromycine sur le SRAS-CoV-2 montrent un effet synergique
- https://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/candisc/early/2020/05/01/2159-8290.CD-20-0451.full.pdf
Remerciements aux chercheurs et auteurs des articles cités dans les liens de cet article.
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Alors que le recours à la chloroquine vient d'être suspendu en France dans le traitement du Covid-19, le ministre marocain de la Santé vient de s'inviter dans le débat. Ainsi, il a révélé au...
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